Впервые Кейли Куоко предстала перед телекамерами в 8 месяцев - снялась в рекламе детских игрушек. С трех лет она занималась теннисом и мечтала стать знаменитой спортсменкой. Но, забавы ради, ходила с друзьями в студию актерского мастерства. В 6 лет ее снова пригласили на съемки. На этот раз Кейли появилась в рекламных сюжетах, посвященных куклам Барби, а вскоре начала участвовать и в театральных постановках пьес «Энни» и «Скрипач на крыше». В 2002 году ей предложили одну из главных ролей в комедийном сериале «8 простых правил для друга моей дочери-подростка».Известность принесла роль Билли в сериале "Зачарованные"